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      2018~2020年藥審年報:把審評資源用在具備臨床價值的新藥上 | 法規觀察

      發布時間:2021-10-26


      文章來源:研發客

       

      自國家藥品監督管理局2017年加入國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)以來,藥監部門密集出臺一系列鼓勵創新藥研發的政策,這一段時期也是中國制藥企業創新活力得到強烈激發的時期。藥監、研究者和工業界在持續提高審評、藥品研發和生產標準方面取得了長足的進步。這些變化,在2018~2020年藥品審評年報告中得以窺見一二。

       

      1. 三年申報審批變化

       

      隨著2019年12月1日施行的新版《疫苗管理法》、《藥品管理法》、2020年7月1日實施的《藥品注冊管理辦法》及三年間由藥品審評中心 (簡稱藥審中心)牽頭撰寫的145項技術指南出臺、12個ICH指導原則的落地實施,眾多行業人呼吁構建的以審評流程為導向的科學管理體系、臨床試驗默示許可、鼓勵和接受境外臨床試驗數據和臨床急需新藥、優先審評、預約制的溝通交流會議等政策得以實現。

      從2018~2020年創新藥審批品種來看,越來越多國內生物技術企業敢夢想、敢嘗試。

       

       

      2018~2020年,我國受理新藥新注冊申請持續升高。2018年,藥審中心受理中藥、化學藥、生物制品申請共7336件(以受理號計,下同)。2019年,受理的新注冊申請共8082件,到了2020年,這一數字達10,245件,三年間共增長40%,增幅大于歷年水平。醫藥產業依舊是快速發展的朝陽產業,吸引了不少弄潮兒加入這一領域。

       

       

      2018年

      藥審中心受理1類創新藥臨床試驗(IND)申請為239個品種;受理1類創新藥新藥上市申請(NDA)25個。IND中,抗腫瘤藥、消化系統藥物、內分泌系統藥物和抗感染藥物較多,占全部創新藥臨床試驗批準數量的68%。

      獲批新藥25個,1類創新藥以抗癌藥居多,共有8個,以大適應癥為主,如非小細胞肺癌治療藥物共有3個,它們是鹽酸安羅替尼、鹽酸阿來替尼和納武利尤單抗;治療黑色素瘤的藥物共有2個,它們是特瑞普利單抗、帕博利珠單抗。值得一提的是,特瑞普利單抗是君實生物研發的我國首個國產PD-1抗體,該藥基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率結果給予有條件批準。據君實生物CEO李寧博士介紹,該藥從報臨床試驗到上市歷時約4年,顯示出了藥審中心與企業緊密的溝通交流與合作。

      其余獲批新藥包括晚期結直腸癌藥物呋喹替尼、乳腺癌藥物馬來酸吡咯替尼及霍奇金淋巴瘤藥物抗PD-1單克隆抗體信迪利單抗。呋喹替尼是和記黃埔歷時13年研制靶向抗癌藥。結直腸癌在臨床上存在巨大需求,小分子替尼類藥物與PD-1單抗各占據一半。其他創新藥包括抗感染藥5個、其中3個是抗丙肝藥。

       

      2019年

      受理1類創新藥IND為302個品種,較2018年增長26.4%;受理1類創新藥NDA 17個品種,較2018年減少了8個品種。藥審中心批準IND的創新藥中,依然是抗腫瘤藥、消化系統疾病藥、抗感染藥和神經系統疾病藥較多,占全部創新藥臨床試驗批準數量的70%。

      我們再來看2019年獲批的17個新藥??鼓[瘤藥依然最多,共有7個,有兩個生物類似藥,分別是利妥昔單抗和貝伐珠單抗。還有CD38抗體、IgG2抗體等大分子藥物達雷妥尤單抗和地舒單抗。一些小分子抗腫瘤藥也大放異彩,包括Bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸氟馬替尼及用于非小細胞肺癌患者一線治療的小分子表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)達可替尼。

      此外,甲苯磺酸尼拉帕利作為PARP抑制劑創新藥,用于治療復發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成人患者。PARP抑制劑在國內逐漸熱門。據中國醫藥創新促進會(PhIRDA)抗腫瘤藥物臨床研究專業委員會發布的《2020年度中國抗腫瘤新藥臨床研究評述》,截至2020年,中國已有4個PARP抑制劑獲批,8項臨床試驗正在進行。

      2019年其他獲批抗感染藥有4個、循環系統藥物1個,風濕性疾病及免疫藥物有2個。其中,貝利尤單抗是全球近60年來首個上市治療系統性紅斑狼瘡(SLE)的新藥。神經系統藥物咪達唑侖為國內首款治療兒童驚厥急性發作的口頰粘膜溶液。隨著藥審中心鼓勵兒童用藥臨床開發指南的出臺,我國兒童用藥研發企業的熱情或將被激活。皮膚及五官科治療藥物本維莫德也一鳴驚人,該藥有全新結構和全新作用機制,適用于治療成人輕至中度穩定性尋常型銀屑病。該藥主要發明人陳庚輝博士說,從發現到上市經歷二十年,實屬不易。

      此外,2019年,藥審中心有4個罕見病藥物通過臨床急需境外新藥名單及我國第一批罕見病目錄等途徑獲批,它們是依洛硫酸酯酶α、注射用阿加糖酶β、諾西那生鈉以及依達拉奉氯化鈉,解決了相應疾病治療領域里尚無有效治療手段的問題。

       

      2020年

      藥審中心首次將2020年發布的技術指導原則、境外已上市臨床急需新藥審評審批情況獲批的創新藥物、臨床試驗階段納入突破性治療通道的藥物情況、審評通過的創新藥、審評通過的境外生產原研藥、已批準上市藥品納入加快上市程序情況進行了梳理。

      受理1類創新藥注冊申請共597個品種,較2019年增長51.71%。其中,受理IND申請559個品種,較2019年增長49.78%;受理NDA 38個品種,較2019年增長100.00%。以藥品類別統計,中藥、化學藥、生物制品1類創新藥受理量分別為14、752、296件。

      在創新藥審批上,2020年,藥審中心批準的新冠病毒疫苗和新冠肺炎治療藥物共有3個。

      抗腫瘤領域獲批藥物包括阿美替尼、抗血管生成口服小分子酪氨酸激酶抑制劑索凡替尼、全球首個CD30靶點以及國內首個用于惡性淋巴瘤患者的ADC藥物注射用維布妥昔單抗、全球首個靶向CD3和CD19靶點的雙特異性抗體貝林妥歐單抗是我國首個用于急性淋巴細胞白血病的雙特異性抗體、國內首個用于放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的小分子藥物酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼。

      此外,還獲批了2個抗感染藥,2個循環系統藥物,2個呼吸系統藥物,2個神經系統藥物,2個罕見病藥物等。

      2020年雖經歷了新冠疫情,但新藥研發審評數量沒有減少,審評時限也沒有壓縮,且獲批上市數量明顯大于過去3年同期水平,并達到近年最高水平。國內以恒瑞醫藥、百濟神州、和黃醫藥、再鼎醫藥,正大天晴,石藥集團、東陽光為首的諸多企業申報成果顯著,正大天晴、東陽光藥均有超過5個品種首次申報IND。

       

       

      從上圖中看出,新《藥品注冊管理辦法》出臺以后,境外已上市境內未上市的5.1類原研藥申報也有增長。除了1類創新藥,2018年藥審中心受理的5.1類化藥進口原研藥注冊申請為75件,到了2020年,5.1類化藥為160件。

      對于5.1類首次進行申報的境外已上市境內未上市的新藥,基于ICH指南,以種族差異性分析和橋接試驗證據鏈來整體考量在中國人群的獲益風險評估。這將吸引境外罕見病或嚴重危及生命疾病、且無有效治療手段的疾病的藥品以附條件批準上市進入中國。5.1類藥在中國也迎來申報和臨床研究的新機遇。

      正如藥審中心化藥臨床一部部長楊志敏最近在CSCO大會上總結所說,2018~2020年IND注冊申請數量逐年增多,特別是2018年7月27日IND審評執行默示許可(60個工作日)之后,增幅明顯。其中腫瘤藥IND申請數量約占整體IND申請數量一半。

      由上述三年的新藥獲批情況來看,化學藥依然是我國藥物研發生產的主要途徑。截至2020年底,我國化學藥品制劑生產企業達到1123家。 生物制品近年來也快速增長,從2018年的971件申請數量增長至1410件,以抗腫瘤藥為例,據楊志敏在CSCO大會上介紹,我國抗腫瘤藥研發的活躍程度占全球比例增高,中國加入全球早期研究和關鍵研究的數量增加,中國制藥企業開展MRCT數量也在增加,最終,近兩年抗腫瘤新藥獲批數量增加。

      2021年上半年,腫瘤藥獲批數量依然占據大頭,據CDE最新統計數據,截至到2021年9月10日,共有45種新的腫瘤適應癥獲批。

       

      來源|第24屆全國臨床腫瘤學大會暨2021年CSCO學術年會線上會議

       

      大分子申報增幅明顯高于小分子化合物,單抗、雙抗、多抗、ADC、治療性疫苗、溶瘤病毒、細胞治療為主要申報方向。

      這一切與我國藥品審批審評制度的改變和行業生態環境的構建息息相關。國家藥監局藥審中心主任孔繁圃在接受《醫藥經濟報》采訪時說,近年來,藥品審評審批把有限的審評資源用在具有明顯臨床價值的創新藥和急需藥上,經過近幾年的實踐和優化,這些改革措施已逐步顯效。

       

      2. 審評質量變化

       

      2018年 藥審中心實現中藥、化藥、生物制品各類注冊申請按時限審評審批率已超過90%,基本完成了國務院《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(44號文件)確定2018年實現按時限審批的工作目標。

      2018年底排隊等待審評審批的注冊申請由2015年9月高峰的近22,000件降至3440件,解決了注冊申請積壓。全年按時限審批完成率為84%。

      2019年 藥審中心實現了中藥、化學藥、生物制品各類注冊申請按時限審評審批率超過99.8%,完成了44號文件確定的工作目標。

      2020年 藥審中心全年申請任務完成率為94.48%,其中臨床急需境外已上市新藥注冊申請審結任務完成率為100%,按默示許可任務按時限完成率為99.87%。 2020年 NDA年度整體按時限完成率大幅提升,如:NDA按時限完成率在2020年12月突破80%,提升至87.5%;納入優先審評程序的申請按時限完成率達90%以上,取得突破。

      2018~2020年,藥審中心通過加大審評通道、強化項目管理、招聘人員等方式,擴增了審評力量、提高審評效率和速度,令藥品注冊申請積壓得以解決。

      研發客了解到,這幾年間,藥審中心建立了以臨床療效為核心,規范指南在前指導、審評過程中保持溝通交流、最后是審評決策的審評管理流程,比如,審評項目按專業、適應癥分配;經受理形式審查之后,進入參審和主審專業審評階段,最后是三個專業綜合審評,各級審評員職責清晰,跨專業審評組互相配合。

      藥審中心全體人員編制從2015年190人增至2021年7月的648人,其中,審評員達到435人。尤其是眾多具有工業界研發背景的人才加入,帶來了制藥人員的視角,促進了藥審中心與申請人之間的交流。

      在申報環節,藥審中心引導申請人科學、規范、理性地從臨床角度申報項目,充分準備申請材料,直到立項、開展臨床試驗,節約了不必要的溝通交流、發補。

      尤其值得一提的是,藥審中心于2021年初發布了《藥品審評審批信息公開管理辦法》,目的是提高藥品審評審批工作的透明度,可以看出藥監部門提高審評審批工作質量的努力和態度。

       

      3. 溝通交流優化審評流程

       

      近年來,藥審中心持續加強和企業的溝通交流。據CDE相關老師介紹,在我國申報,所有溝通交流都均為免費。

      從2018~2020年,藥審中心不管是接受、辦理亦或是技術問題的咨詢都保持增長,企業一般性技術問題咨詢總件數從15,219件增長至20,285件。申請人和藥審中心的緊密交流不僅能幫助藥企解決申請中的科學相關難題,還令CDE在地反饋中優化評審流程,訂正評審不合理的地方,促進企業和藥審中心共同成長。

       

      新藥審評的成績和挑戰

      過去三年,藥審中心通過加快境外已上市臨床急需新藥審評,落實臨床試驗默示許可制,進一步細化優先審評、溝通交流、立卷審查制度,推進改革臨床試驗管理等措施,把藥品審評工作做得更細致、專業。而國家藥監局在加入ICH后也在不斷轉化實施各項指南。

      藥審中心在追求創新的路上,依然沒有止步。據了解,2020年,藥審中心起草了119個技術指導原則,正式發布了71個。在此基礎上,2021年上半年發布了37個技術指導原則。2021年全年計劃制定102個,覆蓋新冠肺炎防治藥品、中藥、化學藥、生物制品、兒童用藥等多個領域,目前均全部啟動,其中征求意見12個,已完成公開征求意見24個,已報送國家藥監局審查12個,經國家藥監局審查同意即將發布2個。

      眼下,中國新藥審評又將面臨哪些挑戰呢?

      筆者曾在北京市朝陽區建國路128號北京的藥審中心一層大樓大廳的墻壁上,看到上面寫著藥審中心的使命是——保護和促進公眾健康,這與美國FDA的使命同出一轍。我們不要忘了,CDE的核心職責是負責藥物臨床試驗、藥品上市許可申請的受理和技術審評,承擔國家藥監局宣傳落實ICH相關技術工作等。在中國快速迭代的創新藥研發時代,面對數量巨大的申請任務,中心首先需要權衡的無疑是藥品審評的質量與速度。

      根據藥審中心年報,2020年是《藥品注冊管理辦法》實施以后,7月一個月就受理了43個新藥,其中一類化藥共計21個品種。這反映出創新藥研發的速度和效率之高,是中國制藥歷史上從未有過的。又快又好審評好藥的背后,是藥審中心團隊日積月累的審評能力的體現、也是鼓勵創新的機制體制的支撐。

      需要警醒的是,過于強調新藥審批速度,忽略掉審批過程中的必要環節和步驟,無疑很可能導致質量不佳的藥物流入市場;然而在審評過程中如果趨于保守,很可能導致新藥評審嚴重滯后。藥物安全與創新療效如影隨形,不停博弈。如何在不降低質量的情況下,減少藥物在注冊審批上耗費的時間?這在全球藥監機構都是兩難的命題。

      到底應如何應對呢?筆者看來,藥審中心仍需以患者需求為中心,謹記保護和促進公眾健康為己任,開展科學規范的審評(Good Review Practice),將有限的審評資源集中在“刀刃”上,滿足患臨床急需,綜合多方面意見,對藥企進行有效指導,在交流中產生科學的審評智慧,才是破局之道。此外,所有法規和技術指南如何制定的科學、規范、有序,以科學監管為宗旨,讓其具有可預見性、持續性和穩定性,也是國家藥監局和CDE需要思考的課題。

      我們衷心希望,中國的生物制藥企業能繼續保持創新的動力,希望藥審中心未來發揮技術評審力量,對好藥進行及時有效審評。最后,借用原藥審中心主任、沈陽亦弘商學院院長張象麟女士曾說過的一句話——相信中國藥監,相信中國藥審中心,因為藥審中心就是中國藥監的未來。

       

       

       

       

      原文鏈接:https://mp.weixin.qq.com/s/2ST4J4v5462qdyv6qhyBoA

       

      作者:毛冬蕾

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